Lyme persisteert in apen

[marlène]

Uit: 'Laat je niet Lymen', uitgave 2/2012 (NVLP)
Door: Lorraine Johnson, Belangenbehartiger van lymepatienten bij de CALDA
Vertaald door Miranka Mud en bewerkt door de redactie van de NVLP


Nieuwe studie toont aan dat Lyme persisteert in apen.

Uit een nieuwe studie door drs. Monica Embers, prof. Stephen Barthold en collega’s, is gebleken dat de bacterie Borrelia Burgdorferi (Bb) die de ziekte van Lyme veroorzaakt, persisteert in apen na behandeling met antibiotica. Het is de laatste van een aantal studies die persisterende infectie aantoont in diermodellen, ondanks de behandeling.

De kwestie van persisterende infectie bij de ziekte van Lyme is een controversieel onderwerp. Waarschijnlijk het meest actuele controversiële onderwerp in Amerika. De auteurs concluderen dat hun studie het bewijs biedt van het principe dat intacte spirocheten kunnen persisteren na behandeling met antibiotica in een incidentele gastheer die vergelijkbaar is met de mens. Ook blijkt uit de studie dat de C6 antilichaamtest fout-negatieve resultaten geeft in alle proefdieren die behandeld worden met antibiotica en in meer dan de helft van de onbehandelde apen. De aanwezigheid van de bacterie werd bevestigd met andere middelen. Zowel de fout-negatieve resultaten van de labtest als het bewijs van persistentie zijn zeer belangrijk voor lymepatiënten omdat het laat zien, dat Bb kan persisteren na behandeling, zelfs wanneer antilichaamtesten negatief zijn.

De studie stelt drie belangrijke vragen:
Wordt met het IDSA-protocol voor de behandeling van vroege gedissemineerde lymeziekte (4 maanden na enting) de Borrelia-bacterie uitgeroeid of persisteert Bb ondanks de kortetermijnbehandeling?
Antwoord: Bb persisteert in 100% van de behandelde apen. Dit suggereert dat 4 maanden na infectie, een behandeling met 28 dagen doxycycline onvoldoende kan zijn om de infectie uit te roeien. (Persisterende infectie werd aangetoond met andere middelen, waaronder PCR, kweek, immunofluorescentie en xenodiagnosis).

Heeft het Klempner 90 dagen behandelprotocol (30 dagen IV Rochephin, gevolgd door 60 dagen oraal doxycycline) voor de behandeling van late gedissemineerde Lyme (ongeveer 7 maanden na enting) de Borrelia-bacterie uitgeroeid of persisteert Bb ondanks deze behandeling?
Antwoord: Bb persisteert in ongeveer 75% van de geïnfecteerde apen. Dit suggereert dat verschillende behandelmethoden die langer zijn of bestaan uit gecombineerde antibiotica meer geschikt kunnen zijn, wanneer lymeziekte langer dan 6 maanden aanwezig is. De auteurs stellen: “het gebruik van variabele en pulsdoseringsschema’s van antibiotica zou de werkzaamheid kunnen verbeteren en dit rechtvaardigt onderzoek hiervan in een geschikt model.”

Kan de C6 antilichaamtest nauwkeurig een actieve infectie meten?
Antwoord: De C6 antilichaamtest detecteerde actieve infectie in 100% van de tijd. Na 27 weken na enting bij niet-behandelde apen. Na 27 weken echter keerde de antilichaamrespons terug naar de baseline en faalde de test om een actieve infectie aan te tonen bij 60% van de onbehandelde apen. Dit suggereert dat de C6 test niet gevoelig genoeg is om actieve infectie op te sporen bij degenen die langer dan een paar maanden de ziekte hebben en bij degenen die behandeld zijn voor de ziekte, maar een persisterende infectie hebben.

Wat is de boodschap van dit artikel? De ziekte van Lyme is moeilijk te behandelen, kan persisteren en negatieve labtests kunnen niet altijd een nauwkeurige weergave geven van een daadwerkelijke infectie.



Was de apenstudie 12 jaar verborgen gehouden?
Het onlangs gepubliceerde onderzoek van apen door Embers en collega’s, met betrekking tot het persisteren van Lyme na behandeling met antibiotica is belangrijk om twee redenen. De eerste reden is de wetenschappelijke resultaten van de studie. De tweede, meer verontrustende reden, is dat de publicatie van dit onderzoek een vertraging had van meer dan een decennium. En deze vertraging heeft schade aangericht voor lymepatiënten. Een belangrijk onderdeel van de apenstudie, was een 90 dagen behandelonderzoek als aanvulling op de vaak geciteerde Klempner patiëntenstudie naar chronische lymeziekte, gepubliceerd in 2001. Het behandelprotocol in de apenstudie, als metgezel van de Klempnerstudie, was precies dezelfde als die gebruikt werd in de studie bij mensen. In tegenstelling tot de mens-onderzoeken, waren de aap-onderzoeken in staat om persisterende infectie aan te tonen. In feite was de apenstudie aan de Klempner-adviescommissie voorgesteld door patiënten als een controlecheck naar de resultaten van de Klempnerstudie, met de verwachting dat de twee studies tegelijkertijd gepubliceerd zouden worden. Het is groot nieuws voor patiënten, dat de twee studies tegenovergestelde conclusies laten zien.

Uit de apenstudie blijkt dat de bacterie die de ziekte van Lyme veroorzaakt, persisteert na 90 dagen bij apen die behandeld worden voor chronische lymeziekte. Verder faalt de antilichamentest, die gebruikt wordt voor de diagnose van Lyme, bij late Lyme in tenminste 50%. Waarom zijn deze bevindingen belangrijk? De Lyme-richtlijnen van de infectious Diseases Society of America (IDSA), zijn sterk afhankelijk van de Klempnerstudie, waarmee persisterende infectie wordt ontkend en als gevolg ook langere antibioticabehandeling voor lymepatiënten. Want waarom een infectie behandelen, die niet bestaat? De IDSA-richtlijnen vereisen ook dat patiënten een positieve labtest nodig hebben om gediagnosticeerd te worden (en behandeld) voor de ziekte van Lyme. De labtest in de apenstudie mist echter 50% van de late Lyme-gevallen.


De apenstudie werd gefinancierd in 1998. De resultaten van deze studie zijn niet gepubliceerd tot 2012. Dit lijkt op een kwestie van publicatievertraging. Wetenschap bouwt voort op bestaand gepubliceerd onderzoek. Nieuw onderzoek bevat het werk van anderen in een nieuwe hypothese, verfijnt het, en verandert het soms. Leiders in evidence-based-medicine, zoals Dr. Lain Chalmers, wijzen erop dat peer-review geen rekening kan houden met wat niet kan worden gezien. Chalmers legt uit dat niet-gemeld-onderzoek de doodsteek is voor wetenschappelijke vooruitgang en kostbare middelen verspilt die van vitaal belang zijn voor patiëntenzorg en onderzoek. Verder kan het de basis vormen van ernstig misleidende aanbevelingen die leiden tot onnodig lijden en soms tot de dood. Een recent artikel in het British medical Journal noemde de crisis van de ontbrekende onderzoeksgegevens een bedreiging voor de integriteit van evidence based medicine. Zij concludeerde dat “de huidige cultuur van toevallige publicatie en onvolledige gegevens een juiste analyse van de voor- en nadelen van gemeenschappelijke interventies bijna onmogelijk maken voor systematische recensenten”.

Hoe is dit van toepassing op de ziekte van Lyme? Stel je voor dat een wetenschappelijk resultaat van invloed is op de behandeling van een ziekte. Stel je voor dat de publicatie van het resultaat dat mogelijk onnodig menselijk leed zou verlichten, meer dan tien jaar uitgesteld is. En dat is wat in essentie hier is gebeurd, zoals de tijdlijn hieronder toont:

1996-2000: Klempner studie gefinancierd (Grant: AI065308-00096): Klinische studies naar chronische Lyme.
1998-1999: Klempner begeleidende apenstudie Mario Philip gefinancierd (NIAID subsidie R01-AI042352): Antibioticabehandeling van chronische lymeziekte in apen.
2001: Klempnerstudie gepubliceerd.
2006: IDSA Lyme-richtlijnen uitgegeven.
2012: Klempner begeleidende apenstudie gepubliceerd.

Dus de Klempnerstudie en het parallelonderzoek van apen werden gefinancierd binnen twee jaar na elkaar. Echter terwijl de resultaten van het Klempneronderzoek op de mens overhaast werden gepubliceerd, kwijnde de metgezel-apenstudie 11 jaar weg.

Ik vroeg me af waar het NIH, die het Klempner-metgezelonderzoek had gefinancierd en overzag, de afgelopen tien jaar was. De studie werd gefinancierd en gecontroleerd onder toezicht van Dr. Phil Bakker, die nu met pensioen is uit het NIH en die tegen lympatiënten pleit in opdracht van de Amerikaanse Lyme Disease Foundation. Bakker ontkent de aantijgingen dat de NIH publicatie van de studie heeft tegengehouden en beweert dat de beslissing om de publicatie uit te stellen volledig rustte bij de auteurs. Er zijn verschillende mogelijke verklaringen voor de vertraging.

Het is mogelijk dat de publicatie is vertraagd om volledigheid van het onderzoek te waarborgen. Het is ook mogelijk dat nadat de Klempnerstudie werd gepubliceerd en de aard van het Lyme-debat zo verhit werd, dat de politieke tegenwind tegen publicatie van tegenstrijdige resultaten gewoon te uitdagend werd. Als dat zo is, kan de publicatie zelfs op dit late tijdstip worden beschouwd als een daad van moed van de kant van de auteurs.

Muizen, mensen en apen
Het onderzoek van Embers en collega’s dat persistentie aantoont, stemt overeen met ander onderzoek op diermodellen. Echter mensen verschillen in fundamenteel opzicht van dieren. Dus waarom niet verdergaan en persistentie aantonen in mensen? Feit is dat sommige experimenten vanuit ethisch oogpunt niet kunnen worden uitgevoerd op mensen. Daarom kan dit onderzoek soms de enige manier zijn dat een punt kan aantonen. Dit is het geval met de apenstudie.

De onderzoekers tonen persisterende bacteriën aan ondanks 90 dagen antibioticabehandeling, doorgebruik te maken van invasieve weefselmonsters, die niet kunnen worden uitgevoerd op mensen.Persisterende infectie ondanks antibiotica is ook aangetoond in muizen, in pony’s, in honden en in andere diermodellen. Hoewel een dier niet hetzelfde is als een mens, is het feit dat persistentie herhaaldelijk aangetoond is in verschillende diermodellen overtuigend. En zoals besproken, is het onmogelijk om dergelijk type bewijs te verkrijgen van mensen, omdat persistentie alleen gevonden is in het diermodel door gebruik te maken van invasieve weefselmonsters, die niet kunnen worden uitgevoerd op mensen. Bedenk dat 100% van de apen met persisterende infectie na behandeling negatief test met de C6 commerciële bloedtest. Daarom kunnen dierstudies als hoogste niveau van bewijs worden beschouwd aangaande het onderwerp persistentie, tot er betere biomarkers voor de ziekte worden ontwikkeld.

Een van de manieren waarop de onderzoekers persistentie hebben aangetoond, was door het gebruik van xenodiagnosis. Hierbij werden niet-geïnfecteerde teken geplaatst op geïnfecteerde apen en vervolgens onderzocht op bacteriën na het voeden. Men was in staat om persistentie op deze manier aan te tonen. Echter, de studie roept dan de vraag op of deze bacteriën pathogene betekenis hebben en zij ziekte veroorzaken. De studie geeft aan dat dit kan worden aangetoond, door de teken die waren gevoed met bacteriën van besmette apen, zich te laten voeden op niet-geïnfecteerde apen. En dan eerst te bepalen of de teken de bacterie doorgeven aan niet-geïnfecteerde apen en als tweede te bekijken of deze apen dezelfde soort pathologie ontwikkelen als de apen in deze studie ontwikkelen (verslechtering van het hart enzovoort). Dit is de volgende vraag die de studie wil nastreven.

Echter de eerste vraag, of teken die geïnfecteerd zijn door xenodiagnosis andere dieren kunnen infecteren, is beantwoord in een studie op het muismodel door Barthold en collega’s. Deze studie toonde aan dat de teken in staat waren de bacterie over te dragen op niet-geïnfecteerde muizen. Om de vraag te beantwoorden of deze bacteriën ziekte veroorzaken, moeten er nog studies uitgevoerd worden.

Een van de nadelen van diermodelstudies is, dat we het dier niet kunnen vragen hoe het zich voelt. Het vermogen van mensen om verbaal te vermelden welke symptomen zijn hebben, is een belangrijk onderdeel van klinische informatie die dieren niet kunnen geven en dit vormt de belangrijkste leidraad bij het bepalen van de behandeling.

Bronnen:
1. Embers ME, Barthold SW, Borda JT, Bowers L, Doyle L, Hodzic E, et al. Persistence of Borrelia burgdorferi in Rhesus Macaques following Antibiotic Treatment of Disseminated Infection. PLoS ONE. 2012;7(1):e29914. Available at: http://www.plosone.org/article/info%3Ad ... ne.0029914.
2. Klempner M, Hu L, Evans J, Schmid C, Johnson G, Trevino R, et al. Two controlled trials of antibiotic treatment in patients with persistent symptoms and a history of Lyme disease. The New England journal of medicine. 2001 Jul 12;345(2):85-92.
3. Wormser GP, Dattwyler RJ, Shapiro ED, Halperin JJ, Steere AC, Klempner MS, et al. The clinical assessment, treatment, and prevention of lyme disease, human granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2006 Nov 1;43(9):1089-134.
4. Barthold SW, Hodzic E, Imai DM, Feng S, Yang X, Luft BJ. Ineffectiveness of tigecycline against persistent Borrelia burgdorferi. Antimicrobial agents and chemotherapy. Feb;54(2):643-51.

[asje]

Wauw marlène, dit is interessant!

[magnetronnie]

Het is jammer dat dit artikel het verhaal nogal eenzijdig belicht. De Klempner studie is bijvoorbeeld flink bekritiseert, omdat de kwaliteit van die studie te wensen over zou laten. Een snelle zoektocht op Google geeft toch een aantal hits naar websites van Lymepatiëntenorganisaties die stevige kritiek hebben.
De vraag waarom de auteurs zoveel jaar hebben gewacht met de publicatie wordt nergens beantwoord. Dat lijkt me toch cruciaal, voordat er complottheorieën worden bedacht.

In het comments gedeelte van deze studie op PLoS One staan interessante commentaren:
http://www.plosone.org/article/fetchArt ... ne.0029914

Waaronder eentje van de auteurs zelf:
"These data are by no means a referendum on long-term antibiotic therapy, nor should they serve to oppose current IDSA guidelines for the treatment of Lyme disease. From the medical standpoint, these results may or may not warrant testing of additional treatments or regimens. This depends heavily on the results of further inquiry as to the duration of persistence, the viability and phenotype of persistent organisms, and the answer to the key question of whether persisters are pathogenic. Current practices could only be challenged by solid proof of better treatment options; these are currently not available."


Kan de lymebacterie zich blijvend nestelen in het menselijk lichaam, ook na antibiotica? Misschien, daar komt in de toekomst nog wel meer duidelijk over. Op dit moment is dat nog alles behalve zeker, ook na deze studie.
Maar nog veel belangrijker.. als de lymebacterie zich blijvend nestelt in het menselijk lichaam, veroorzaakt de bacterie dan ook symptomen? Geen idee. Dat kan op dit moment nog niemand weten.

[asje]

Ook weer interessant...

[mr_richface]

Het is jammer dat dit artikel het verhaal nogal eenzijdig belicht. De Klempner studie is bijvoorbeeld flink bekritiseert, omdat de kwaliteit van die studie te wensen over zou laten. Een snelle zoektocht op Google geeft toch een aantal hits naar websites van Lymepatiëntenorganisaties die stevige kritiek hebben.
De vraag waarom de auteurs zoveel jaar hebben gewacht met de publicatie wordt nergens beantwoord. Dat lijkt me toch cruciaal, voordat er complottheorieën worden bedacht.

In het comments gedeelte van deze studie op PLoS One staan interessante commentaren:
http://www.plosone.org/article/fetchArt ... ne.0029914

Waaronder eentje van de auteurs zelf:
"These data are by no means a referendum on long-term antibiotic therapy, nor should they serve to oppose current IDSA guidelines for the treatment of Lyme disease. From the medical standpoint, these results may or may not warrant testing of additional treatments or regimens. This depends heavily on the results of further inquiry as to the duration of persistence, the viability and phenotype of persistent organisms, and the answer to the key question of whether persisters are pathogenic. Current practices could only be challenged by solid proof of better treatment options; these are currently not available."


Kan de lymebacterie zich blijvend nestelen in het menselijk lichaam, ook na antibiotica? Misschien, daar komt in de toekomst nog wel meer duidelijk over. Op dit moment is dat nog alles behalve zeker, ook na deze studie.
Maar nog veel belangrijker.. als de lymebacterie zich blijvend nestelt in het menselijk lichaam, veroorzaakt de bacterie dan ook symptomen? Geen idee. Dat kan op dit moment nog niemand weten.

De IDSA richtlijen zijn niet goed:
http://www.google.nl/url?sa=t&rct=j&q=& ... _D5yHIMMiQ

Vergelijk de ILADS richtlijnen, dat is een stuk beter.

De standaard behandeling tegen Lyme is 14 of 30 dagen AB, dat is in de meeste gevallen niet voldoende. Zeker bij oudere besmettingen is een veel langdurigere behandeling noodzakelijk.

De standaard testmethoiden in Nederland rapporteren in 70% van de Lymegevallen negatief, dus deze testen hebben een zeer beperkte waarde.

De PCR is beter, maar wordt geloof ik in Nederland niet erkend door o.a. het AMC, van Igenex weet ik het niet, maar ik vrees het ergste.