Neurocognitie & cerebrale bloeddoorstroming bij CVS+POTS

[huppelepup]

http://mecvswetenschap.wordpress.com/20 ... j-cvspots/

Gearchiveerd onder: Fysiologie,Neurologie — mewetenschap @ 6:57 am
Tags: Autonoom zenuwstelsel, Circulatie, cvs, M.E., Orthostase

Een team verbonden aan het departement Psychiatrie van de UCL (België) onderzocht aandacht, werk-geheugen en verbaal & visueel geheugen bij (o.a.) 25 CVS-patiënten d.m.v. gestandaardiseerde testen. Ze werden ook getest op effekten gerelateerd met het gebrek aan moeite/simulatie. CVS-patiënten bleken trager een vooraf verwachte stimulus te verwerken; en hadden ook een verstoord werk-, visueel en verbaal geheugen vergeleken met controles. (Constant EL et al. Cognitive deficits in patients with Chronic Fatigue Syndrome compared to those with major depressive disorder and healthy controls. Clinical Neurology and Neurosurgery (2011) 113: 295-302)

In de V.S. bekeken Prof. Marvin Medow en zijn collegas het effekt van rechtop-staan op de cognitie: ze voerden cognitieve testen uit d.m.v. een kantel-tafel en metingen van de bloeddoorstroming van de hersenen bij CVS-patiënten. Uit de gegevens bleek dat de bloeddoorstroming niet stijgt tijdens cognitieve taken (wat wel het geval is bij controles) en dat de neuronaal geaktiveerde cerebrale bloeddoorstroming-snelheid, die afhankelijk is van die taken, vermindert naargelang de orthostatische stress verhoogt. Orthostatische stress, zeg maar rechtop staan, geeft dus aanleiding tot cognitieve stoornissen. In een aanverwant onderzoek onderwierpen ze CVS-patiënten die ook voldeden aan de criteria voor het posturale orthostatische tachycardie syndroom (POTS) aan cognitieve testen (ruglig en oplopende gradaties kanteling – tot ze hypotensief werden). De cognitieve prestaties van de individuen met CVS+POTS verslechterden met toename van de orthostatische stress. We geven samenvattingen, inleiding & discussie van de artikels mee. Dit laatste kan soms wat complex zijn voor leken maar wordt hier vermeld voor artsen en onderzoekers…

Deze studies werden gefinancierd door de ‘CFIDS Association of America,’.

Zie ook ‘Orthostatische hypotensie/tachycardie & veneuze pooling bij CVS’ & ‘Verstoorde cardiovasculaire respons op staan bij CVS’.

————————-

Clinical Science (2012) 122: 227-38

Increasing orthostatic stress impairs neurocognitive functioning in Chronic Fatigue Syndrome with postural tachycardia syndrome
Ocon AJ, Messer ZR, Medow MS, Stewart JM

Department of Physiology, New York Medical College, Valhalla, NY, USA

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is dikwijls co-morbide met POTS (posturaal tachycardie syndroom). Individuen met CVS/POTS ervaren uitputtende vermoeidheid, tachycardie tijdens orthostatische stress en slecht gedefinieerde neurocognitieve stoornissen, dikwijls omschreven als ‘mentale mist’. We hypothiseerden dat orthostatische stress neurocognitieve stoornissen veroorzaakt bij CVS/POTS, verbonden met gedaalde CBFV (cerebrale bloeddoorstroming-snelheid). 16 CVS/POTS- en 20 controle-individuen ondergingen een graduele kantel-tafel test (0, 15, 30, 45, 60 & 75°) met continue cardiovasculaire, cerebrovasculaire en respiratoire monitoring, en neurocognitief testen d.m.v. een ‘n-back’ taak [meerdere gegevens - beelden - in je geheugen houden, in de juiste volgorde, en dan het beeld opnoemen dat je zag enkele (n kan 1, 2, 3, enz. zijn) beelden voor het huidige] bij elke kantel-hoek. De ‘n-back’ taak test het werk-geheugen, concentratie, aandacht en informatie-verwerking. De ‘n-back’ taak vormt een steeds grotere cognitieve uitdaging naar mate de moeilijkheid-graad (0-, 1-, 2-, 3- & 4-back) oploopt. Het uitvallen van individuen te wijten aan orthostatische pre-syncope [duizeligheid spier-zwakte en flauwte, vóór het eigenlijk flauwvallen] was bij elke kantel-hoek gelijkaardig voor de twee groepen. Er waren geen verschillen qua ‘n-back’ correctheid of RT (reaktie-tijd), in ruglig, tussen de 2 groepen. CVS/POTS-individuen antwoordden minder correct tijdens de ‘n-back’ test en hadden grotere nRT [genormaliseerde RT; gemiddelde RT per totaal aantal responsen] bij 45, 60 en 75° kanteling. Verder waren de antwoorden van de CVS/POTS-individuen bij 75° kanteling minder correct en hadden ze grotere nRT dan de controles tijdens de 2-, 3- en 4-back testen. Veranderingen qua CBFV waren niet verschillend tussen de groepen en niet geassocieerd met de test-scores van de ‘n-back’ taak. We besluiten aldus dat stijgende orthostatische stress gecombineerd met een cognitieve uitdaging de neurocognitieve mogelijkheden van het werk-geheugen, nauwkeurigheid en informatie-verwerking bij CVS/POTS verstoort, maar dat dit niet gerelateerd is met veranderingen qua CBFV. Individuen met CVS/POTS zouden er zich moeten van bewust zijn dat orthostatische stress hun neurocognitieve mogelijkheden kan aantasten.

[De term werk-geheugen verwijst naar een hersen-systeem dat tijdelijke opslag en manipulatie van de informatie, nodig voor de complexe (verbale en non-verbale) cognitieve taken zoals het begrijpen van taal, leren/begrijpen en redenering, biedt. Het werk-geheugen blijkt de simultane opslag en verwerking van informatie te vereisen. Het kan worden onderverdeeld in 3 componenten: (1) de centrale uitvoerende, die verondersteld wordt een aandacht-controlerend systeem te zijn, (2) de visuospatiale schetsblok, die visuele beelden manipuleert en (3) de fonologische ‘loop’, die op spraak gebaseerde informatie opslaat en repeteert, en nodig is voor het verwerven van woordenschat in de moedertaal en een tweede taal.]

[Deze studie betrof 16 CVS-patiënten van 15-29 jaar (Fukuda ’94 CDC criteria).]

INLEIDING

[…]. CVS is ernstig invaliderend en beperkt de mogelijkheden van een individu om school te lopen, te werken of sociaal te funktioneren.

CVS is dikwijls geassocieerd met dysfunktie van het autonoom zenuwstelsel, in het bijzonder orthostatische intolerantie o.v.v. POTS (posturaal tachycardie syndroom). POTS wordt gedefinieerd als een verhoging van de harstslag (HR) met meer dan 30 slagen/min bij rechtop staan of een maximum HR of van minstens 120 slagen/min, met bijbehorende tekenen en symptomen zoals vermoeidheid, misselijkheid, hoofdpijn, visuele stoornissen, beverigheid, overmatig zweten, minder koostof-dioxide in het bloed [hyperventilatie] en/of perifere veneuze ‘pooling’. POTS is meer courant bij de adolescenten of jongeren onder de CVS-patiënten, maar het kan ook bij oudere volwassen voorkomen [Hoad A, Spickett G, Elliott J, Newton JL. Postural orthostatic tachycardia syndrome is an under-recognised condition in Chronic Fatigue Syndrome. QJM (2008) 101: 961-5]. De symptomen van POTS zijn invaliderend en interfereren met de dagelijkse aktiviteiten zoals het huishouden, winkelen, douchen of maaltijden klaarmaken. Bij zowel CVS én POTS, zijn meer vrouwen aangetast. Verder zijn CVS én POTS geassocieerd met neurocognitieve stoornissen. Beide syndromen […] komen frequent samen voor met overlappende symptomen […].

Neurocognitieve stoornissen bij CVS/POTS worden door de patiënten dikwijls subjectief beschreven als ‘mentale mist’ of ‘vertroebeling’. De specifieke gebieden die worden getroffen omvatten concentratie en geheugen. Werk door DeLuca et al. [o.a. Working memory deficits in Chronic Fatigue Syndrome: differentiating between speed and accuracy of information processing. J. Int. Neuropsychol. Soc. (2004) 10: 101-109] toonde dat CVS-patiënten een verstoord werk-geheugen, concentratie en moeilijkheden bij het verwerken van ingewikkelde informatie hebben, alsook een verstoorde snelheid en efficiëntie qua informatie-verwerking. Anderen toonden dat CVS-patiënten een onvermogen vertonen om responsen te plannen en te ordenen, omwille van stoornissen qua aandacht en werk-geheugen. Ook Dobbs et al. [Working memory deficits associated with Chronic Fatigue Syndrome. J. Int. Neuropsychol. Soc. (2001) 7,: 285-293] rapporteerden dat gebreken van het werk-geheugen bij CVS-patiënten tijdens veeleisende taken, aandacht en wisselen tussen mentale processen vereisen. Verder zijn cognitieve gebreken aangaande het her-oproepen van het geheugen, het werk-geheugen en de concentratie ernstiger bij CVS-patiënten zonder psychiatrische co-morbiditeit. Patiënten met POTS melden ook cognitieve stoornissen, in het bijzonder bij orthostatische stress. De neurocognitieve stoornissen zijn wellicht de meest slopende aspekten van CVS/POTS.

Er werd nog geen fysiologische oorzaak voor neurocognitieve stoornissen bij CVS/POTS aan het licht gebracht. Eén gedachtengang is dat verstoorde cerebrale perfusie, in het bijzonder tijdens orthostatische stress, een rol kan spelen bij in CVS/POTS maar dit is nog controversieel. Ons laboratorium bestudeerde een subset van individuen met POTS die na rechtop te zijn geplaatst tijdens een kantel-tafel test, normocapnisch [normale CO2-waarden in het bloed] waren maar een verminderde cerebrale bloeddoorstroming hadden, wat gerelateerd zou kunnen zijn met verstoorde cerebrale auto-regulering [het verschijnsel waarbij bloedvaten in de hersenen bij verschillende bloeddrukken een constante bloeddoorstroming handhaven door de weerstand te verminderen]. Onderzoekers vonden verminderde cerebrovasculaire regulering bij POTS. Anderen vonden dat de cerebrale auto-regulering behouden bleef bij POTS-individuen tijdens een orthostatische uitdaging.

Studies die gebruik maakten van SPECT-scans vonden regionale gebreken van de perfusie in de hersen-helften en de hersenstam bij of CVS-individuen [bv. Costa DC, Tannock C, Brostoff J. Brainstem perfusion is impaired in Chronic Fatigue Syndrome. Q. J. Med. (1995) 88: 767-773]. Het gebruik van andere technieken […] reveleerde gebreken qua cerebrale bloeddoorstroming en perfusie bij CVS. Andere teams konden echter geen tekorten qua cerebrale perfusie bij CVS bevestigen. Rowe en collegas vonden (d.m.v. transcraniale Doppler-sonografie [TCD; ultrasound techniek om de snelheid van rode bloedcellen te meten]) geen verschillen in CBFV (cerebrale bloeddoorstoming-snelheid) tussen CVS- en controle-individuen tijdens kanteling. De resultaten van deze metingen van de cerebrale perfusie bij CVS/POTS zijn controversieel en de verschillen zouden methodologisch van aard kunnen zijn.

Aangezien CVS-patiënten gewoonlijk POTS hebben en beide syndromen overlappende symptomen vertonen, zouden de neurocognitieve stoornissen bij beiden een gevolg kunnen zijn van orthostatische intolerantie. We hypothiseerden dat orthostatische stress de oorzaak is voor neurocognitieve stoornissen bij individuen met CVS/POTS. We testten de neurocognitie tijdens een oplopende ‘head-up’ kantel-tafel test via een ‘n-back’ taak. Deze test het werk-geheugen, de concentratie, de aandacht en de informatie-verwerking, en geeft een progressief verhogende cognitieve uitdaging. We hypothiseerden ook dat verminderde cerebrale bloeddoorstroming geïnduceerd door orthostatische stress aan de basis zou kunnen liggen van de neurocognitieve stoornissen.

BESPREKING

Belangrijkste bevindingen

Onze voornaamste bevinding was dat de prestaties van CVS/POTS-individuen verslechterden tijdens de ‘ n-back’ taak naar mate orthostatische stress verhoogde. De prestaties van CVS/POTS-individuen verslechterden verder naar mate de ‘n-back’ moeilijkheid-graad steeg maar enkel tijdens een orthostatische belasting. Bij gezonde controles waren de prestaties niet aangetast. Daarom geeft onze studie, voor de eerste keer, aan dat CVS/POTS-individuen neurocognitieve stoornissen hebben bij blootstelling aan orthostatische stress en moeilijke mentale uitdagingen. We toonden ook dat er geen CBFV-verschillen zijn tussen CVS/POTS-individuen en controles en, daardoor, geen associatie is tussen gewijzigde CBFV en neurocognitieve stoornissen.

CVS/POTS-individuen zijn minder nauwkeurig en hebben een langere nRT tijdens moeilijke taken bij orthostatische stress

We hebben de nauwkeurigheid gemeten van de ‘n-back’ antwoorden van elke groep. Tijdens de moeilijker neurocognitieve taken (hogere ‘n-back’), waren de CVS/POTS-individuen minder correct dan controles. De hogere orthostatische stress verminderde ook het vermogen van CVS/POTS-individuen om juist te antwoorden tijdens cognitieve uitdagingen. Daarom hebben CVS/POTS-individuen slechter werk-geheugen, concentratie en uitvoerende funkties tijdens moeilijke taken en hoge orthostatische stress. Deze veranderingen waren niet te wijten aan vooraf-bestaande gebreken qua lezen, intelligentie of geheugen [WTAR (Wechsler Test of Adult Reading)].

Analyses van elke groep per kantel-hoek en per ‘n-back’ moeilijkheid toonde dat CVS/POTS-individuen meer vatbaar zijn voor de nadelige effekten van gecombineerde mentale en orthostatische stress dan controle-individuen.

Wat we niet hadden verwacht was dat de absolute RT (maat voor de verwerking-snelheid) niet verschilde tussen de groepen maar nRT wel. Na het optellen van het aantal correcte en slechte antwoorden bleek dat CVS/POTS-individuen niet zo veel antwoordden als controle-individuen […]. Wanneer we dit in rekening brachten [nRT: berekening van gemiddelde RT per totaal aantal responsen], werden de groep-verschillen duidelijk.

Bij vergelijking van de groepen bij elke kantel-hoek en ‘n-back’ moeilijkheid-graad, antwoordden CVS/POTS-indivduen trager dan controles. Matige en ernstige orthostatische stress (45°, 60° & 75°) beïnvloedde de nRT van CVS/POTS-individuen negatief. Daarnaast verhoogde de nRT van de CVS/POTS-individuen, naargelang de moeilijkheid van de ‘n-back’ steeg, vergeleken met de controles. Dit is de eerste studie die toont dat oplopende orthostatische stress een negatieve impact heeft op verwerking-snelheid in respons op een zware cognitieve uitdaging bij CVS/POTS-individuen.

Dit werk ondersteunt de bevindingen in de literatuur. Gezien de resultaten die we verkregen bij 0°, waren de antwoorden van onze CVS/POTS-individuen gelijkaardig qua nauwkeurigheid en respons-tijd als de CVS-indviduen die werden bestudeerd door Caseras et al. [Probing the working memory system in Chronic Fatigue Syndrome: a functional magnetic resonance imaging study using the n-back task. Psychosom. Med. (2006) 68: 947-955]. Bovendien werd er door anderen al gemeld dat CVS-individuen enkel gebreken van het werk-geheugen vertonen bij de meest veeleisende taken; wat in overéénstemming is met onze bevinding dat CVS/POTS-individuen tekort schoten tijdens de ‘4-back’ taak. Ook Vollmer-Conna et al. [Cognitive deficits in patients suffering from Chronic Fatigue Syndrome, acute infective illness or depression. Br. J. Psychiatry (1997) 171: 377-381] toonden dat CVS-individuen minder nauwkeurig waren en een tragere reaktie-tijd hadden. In tegenstelling daarmee, vonden DeLuca et al. […] geen verminderde nauwkeurigheid bij CVS-individuen vergeleken met controles, maar dat CVS-individuen een gebrekkige informatie-verwerking snelheid vertoonden [Neuropsychological impairments in Chronic Fatigue Syndrome, Multiple Sclerosis and depression.J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry (1995) 58: 38-43]. Het verschil betreft nauwkeurigheid tussen hun studie en de onze; wat zou te wijten kunnen zijn aan andere toegepaste testen, maar beide studies bieden ondersteuning voor een verminderde informatie-verwerking snelheid bij CVS/POTS-individuen. Een meta-analyse van meerdere studies besloot dat informatie-verwerking snelheid, maar RT niet, verstoord is bij CVS-individuen; wat overéénstemt met onze bevindingen bij CVS/POTS-individuen [Cockshell SJ & Mathias JL. Cognitive functioning in Chronic Fatigue Syndrome: a meta-analysis. Psychol. Med. (2010) 40: 1253-1267].

CVS/POTS-individuen antwoorden minder dikwijls foutief tijdens orthostatische stress

Onverwacht was dat CVS/POTS-individuen minder dikwijls foutief antwoordden dan controles. Stijgende orthostatische stress had geen effekt op dit type antwoord omdat CVS/POTS-individuen minder dikwijls foutief antwoordden dan controle-individuen bij 0° (geen orthostatische stress), bij 30° (milde orthostatische stress) en 60° (matige tot hoge orthostatische stress); de voornaamste factor bleek de ‘n-back’ moeilijkheid-graad. Bij 0°, 30° & 60°, antwoordden CVS/POTS-individuen minder foutief dan controles tijdens moeilijker ‘n-back’ taken. De oorzaak van het feit dat CVS/POTS-individuen minder foutief antwoordden dan controles, zou kunnen zijn dat CVS/POTS-individuen cognitief verstoord waren, minder antwoord-pogingen ondernamen bij oplopende moeilijkheid en dus minder kans hadden verkeerd te antwoorden. Een andere mogelijkheid is dat CVS/POTS-individuen neurocognitieve verslechtering, ‘mentale mist’ ervaarden waardoor ze enkel antwoordden als ze dachten dat ze correct waren.

CVS/POTS-individuen vertonen niet meer pre-syncope

Graduele kanteling verhoogt progressief de orthostatische belasting en geeft langdurige stress die kan leiden tot syncope. Naar mate de kantel-hoek stijgt, vergroot de kans op pre-syncope en stijgt de kans op ‘drop-out’ van individuen. Analyse toonde dat er bij de CVS/POTS-individuen en controles gelijkaardige aantallen ‘drop-outs’ waren; de incidentie van pre-syncopale symptomen tijdens graduele kanteling was dus gelijkaardig tussen de groepen. CVS/POTS-individuen vallen niet frequenter flauw dan controles; wat consistent is met andere studies die syncope beschrijven bij adolescente/jong-volwassen CVS- en/of POTS-patiënten [o.a. Stewart JM. (2000) Autonomic nervous system dysfunction in adolescents with postural orthostatic tachycardia syndrome and Chronic Fatigue Syndrome is characterized by attenuated vagal baroreflex and potentiated sympathetic vasomotion. Pediatr. Res. (2000) 48: 218-226].

Fysiologische veranderingen bij CVS/POTS-individuen tijdens graduele kanteling

Bij baseline vertoonden CVS/POTS-individuen verhoogde hartslag en ademhaling, typisch voor deze populatie, te wijten aan verminderde vagale tonus [het parasympatisch zenuwstelsel beïnvloedt de tonische (in rust) hartslag via signalen van de 10° craniale zenuw, de nervus vagus] bij rust en/of cardiovasculaire deconditionering. […] Voor beide groepen (tijdens graduele kanteling) bleef de MAP [gemiddelde arteriële druk] relatief behouden, steeg de hartslag, en daalde de CBFV en de ETCO2 [CO2-gehalte in de uitgeademde lucht]. Voor beide groepen veroorzaakten de cognitieve belasting van de ‘n-back’ geen significante fysiologische veranderingen, uitgezonderd een verhoogde ademhaling tijdens de 3- & 4-backs. […] Het feit dat de groepen een gelijkaardige MAP hadden, is niet verrassend omdat POTS-patiënten niet de neiging hebben syncope te ervaren in het dagelijks leven, en het aantal gevallen van pre-syncope in deze studie was gelijkaardig tussen de groepen. Het behoud van MAP suggereert een goede werking van de arteriële baroceptor-reflex [mechanisme voor het behouden van de bloeddruk; feedback via gespecialiseerde neuronen waarbij een verhoogde bloeddruk er reflexmatig voor zorgt dat de hartslag daalt, en omgekeerd] bij CVS/POTS-individuen. De toegenomen ademhaling bij de graduele kanteling van CVS/POTS-individuen veroorzaakte waarschijnlijk de gedaalde ETCO2 vergeleken met controles. De toegenomen ademhaling bij CVS/POTS-indivduen wordt niet volledig begrepen. Respiratoire veranderingen bij CVS/POTS-individuen komen voor, aangezien ca. 50% hypocapnisch [verlaagde CO2-waarden in het bloed] worden en hyperventileren tijdens ‘head-up’ kanteling […]. Voor beide groepen geldt dat de daling qua ETCO2 verantwoordelijk kan zijn voor de verminderde CBFV, aangezien hypocapnie cerebrovasculaire vasoconstrictie veroorzaakt.

Neurocognitieve stoornissen hielden geen verband met fysiologische veranderingen of cerebrale bloeddoorstroming

Onze hypothese dat neurocognitieve stoornissen bij CVS/POTS gerelateerd is met CBFV werd niet ondersteund door onze resultaten. We vonden geen verschil qua CBFV tussen de groepen bij om het even welke kantel-hoek en geen significante correlatie tussen CBFV en ‘n-back’. We vonden geen correlatie tussen fysiologische variabelen en neurocognitieve testen. Dit is tegenstrijdig met ons eerder werk waar we toonden dat POTS-individuen een gedaalde CBFV hadden vergeleken met controles, maar daar waren de selektie-criteria verschillend en werd een niet-geleidelijke kanteling tot 70° gebruikt. De bevindingen van de huidige studie – dat CBFV niet verschilde tussen de groepen tijdens kanteling – is consistent met het werk van Rowe en collegas. Tijdens cognitieve belasting zijn veranderingen qya CBFV klein en kunnen, daarom, verdoezeld zijn door de effekten van orthostatische stress.

De resultaten van deze studie geven dus geen duidelijke aanwijzing van de oorzaak van de neurocognitieve stoornissen die frequent worden beschreven bij CVS/POTS-individuen. We hebben echter aangetoond dat een hoge mate van orthostatische stress gecombineerd met cognitieve uitdagingen direct geassocieerd zijn met neurocognitieve verslechtering, die bleek uit gedaalde nauwkeurigheid en verhoogde nRT. We toonden ook dat veranderingen in MAP en CBFV niet gerelateerd waren met de geïnduceerde neurocognitieve stoornis. Er wordt gedacht dat de kenmerkende tachycardie bij POTS te wijten is aan centrale hypovolemie [te laag bloedvolume] en dysfunktie van het autonoom zenuwstelsel. Het is dus redelijk om te speculeren dat deze factoren ook gerelateerd zijn met de neurocognitieve veranderingen bij in CVS/POTS-individuen, maar toekomstig onderzoek is nodig om te testen of er enig oorzakelijk verband is.

Beperkingen

Bepaling van ‘neurocognitie’ met één test is niet mogelijk. De ‘n-back’ werd gekozen als een beproefde manier voor de beoordeling van het werk-geheugen, de aandacht, RT, informatie-verwerking […].

Een graduele kantel-tafel test is niet hetzelfde als rechtop-staan. Daarom werd dus niet echt gemeten hoe neurocognitieve processen aangetast zijn door orthostatische stress bij CVS/POTS tijdens het dagelijks leven.

Transcraniale Doppler sonografie meet enkel bloeddoorstroming door een bepaal cerebraal bloedvat […]. We kozen de MCA [middenste cerebrale arterie] omdat dit het voornaamste bloedvat is dat het gebied van het brein bevloeit dat wordt gaktiveerd bij de ‘n-back’ test. De ruimtelijke nauwkeurigheid van transcraniale Doppler is niet groot en was beperkt tot het perfusie-gebied van de MCA. Onze metingen van CBFV zijn ook niet gelijk aan cerebrale bloeddorstroming, maar wijzigingen qua cerebrale bloeddoorstroming en CBFV bleken sterk te correleren. Daarnaast ondersteunt het werk van Serrador et al. het lineair verband tussen CBFV en cerebrale bloeddoorstroming omdat ze toonden dat de diameter van de MCA niet verandert tijdens orthostatische stress. Toekomstige studies zouden de bepaling van cerebrale auto-regulering moeten omvatten (d.m.v. SPECT en MRI in combinatie met een orthostatische en cognitieve stress). Deze kunnen ons informeren aangaande lokale en regionale veranderingen in cerebrale bloeddoorstroming die transcraniale Doppler niet kan detekteren. Aangezien we enkel CBFV van de MCA hebben gemeten, zou toekomstig werk ook metingen van [andere] cerebrale arterieën moeten omvatten.

De ‘n-back’ niveaus werden achtereenvolgens aangeboden in een poging om verwarring van de individuen, over welke ‘n-back’ level volgde, te elimineren. Een alternatief studie-ontwerp had kunnen zijn de ‘n-back’ taken in willekeurige volgorde aan te bieden. Er zou dus een leer-effekt geweest kunnen zijn maar alle deelnemers werden aan gelijkaardige omstandigheden onderworpen. Daarnaast, aangezien de individuen de ‘n-back’ taak tot 6 keer kunnen hebben gedaan (in ruglig en bij elke kantel-hoek), was er een kans op het optreden van een leer-effekt. Als de individuen, door herhaling, leerden hoe de ‘n-back’ tot een goed einde te brengen, zou kunnen worden verwacht dat hun nauwkeurigheid en RT zou verbeteren per opeenvolgende poging. Dit was niet het geval, noch bij controle- of CVS/POTS-individuen. Hoewel dit studie-ontwerp een leer-effekt zou kunnen hebben opgeleverd, was dit dus niet meetbaar.

Samenvatting en praktische betekenis

Deze studie is de eerste die aantoont dat oplopende orthostatische stress de cognitieve prestaties verstoort bij CVS/POTS-individuen. Deze studie zou sterke praktische toepassingen kunnen hebben voor mensen met CVS/POTS. Onze resultaten tonen dat CVS/POTS-individuen niet verschillen qua intelligentie maar eerder cognitieve stoornissen ervaren hoofdzakelijk te wijten aan het effekt van orthostatische stress, in het bijzonder tijdens moeilijke taken.

Daarnaast tonen we dat de informatie-verwerking snelheid bij CVS/POTS-individuen aangetast kan worden door rechtop-staan, in het bijzonder bij het uitvoeren van moeilijke taken. In school kunnen CVS/POTS-individuen meer tijd nodig hebben bij testen en taken die rechtopstaand dienen te worden uitgevoerd zullen moeilijker verlopen. Bij testen kan een toebedeling van meer tijd voordelig zijn voor de prestaties van CVS/POTS-individuen. Schikkingen op de werkplaats die het rechtop-staan beperken, kunnen de prestaties van individuen met CVS/POTS verbeteren.

Er is bijkomend studie-werk nodig om te bepalen of orthostatische stress en/of cognitieve uitdagingen nadelige effekten hebben bij CVS-indivduen zonder POTS of bij POTS-individuen zonder CVS. Hoewel we zouden speculeren dat, bij CVS-indivduen zonder POTS, cognitieve belastingen zouden correleren met verminderde nauwkeurigheid en RT, zijn we onzeker over het effekt van orthostatische stress op de neurocognitieve werking bij CVS-individuen die orthostatisch tolerant zijn. We zouden ook veronderstellen dat, bij POTS-individuen zonder CVS, verhoogde orthostatische stress resulteert in verminderde nauwkeurigheid en RT.

In het algemeen verstoorde orthostatische stress de cognitieve vermogens van CVS/POTS-individuen in vergelijking met niet aangetaste controles. Veranderingen qua cerebrale bloeddoorstroming waren niet gerelateerd met neurocognitieve stoornissen. Toekomstig werk is nodig om de fysiologische wijzigingen geobserveerd bij CVS/POTS-individuen te linken met hun cognitieve tekortkomingen.

————————-

American Journal of Physiology – Heart and Circulatory Physiology (2012) 302: H1185-H1194

Postural Neurocognitive and Neuronal Activated Cerebral Blood Flow Deficits in Young Chronic Fatigue Syndrome Patients with Postural Tachycardia Syndrome
Julian M Stewart, Marvin S Medow, Zachary R Messer, Ila Leigh Baugham, Courtney Terilli & Anthony J Ocon

New York Medical College

Neurocognitie is verstoord bij het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS). We stellen voor dat deze verstoring gerelateerd is met posturale cerebrale haemodynamiek [hoe het bloed in de hersenen verandert met de houding]. 25 CVS- en 20 controle-individuen ondergingen oplopende kanteling naar stand (0, 15, 30, 45, 60 & 75°) waarbij continu de arteriële bloeddruk en cerebrale bloeddoorstroming-snelheid (CBFv) werd gemeten. We gebruikten een ‘n-back’ taak waarbij n van 0 tot 4 ging (hoe hoger de ‘n’, hoe hoger de moeilijkheidgraad van de taak) om het werk-geheugen en de informatie-verwerking te testen. We maten ‘n-back’ uitkomsten via het aantal correcte antwoorden en de reaktie-tijd. We maten CBFv, ‘critical closing pressure’ [CCP; de interne druk waarbij een bloedvat volledig afsluit. De CCP van de cerebrale circulatie geeft de waarde aan van de arteriële bloeddruk (ABP) waarbij de cerebrale bloeddoorstroming (CBF) nul benadert.] en door neuronale aktiviteit gewijzigd CBFv (geaktiveerde CBFv) tijdens elke ‘n’ en elke kantel-hoek d.m.v. transcraniale Doppler ultrasound. De uitkomsten van de ‘n-back’ bij controles daalden met de ‘n’ maar waren onafhankelijk van de kantel-graad. De uitkomsten van de ‘n-back’ bij CVS daalden met oplopende ‘n’ en verslechterden naar gelang de orthostase vorderde. De gemiddelde absolute CBFv bij CVS was lichtjes minder dan bij de controles bij elke kantel-hoek. De geaktiveerde CBFv bij controles was onafhankelijk van de kantel-graad en verminderde met ‘n’. In tegenstelling daarmee kwam bij CVS de gemiddelde geaktiveerde CBFv op 0, daalde met de kantel-hoek en was minder dan controles. De CCP was verhoogd bij CVS, wat een verhoogde vasomotor [vernauwen en verwijden van de bloedvaten] -tonus en verminderde metabole controle van de CBFv suggereert. De CCP veranderde niet met orthostase bij CVS maar daalde monotoon bij de controle-inviduen, wat consistent is met vasodilatie ter compensatie voor de orthostatische reductie van cerebrale perfusie-druk. Het verhogen van orthostatische stress verstoort neurocognitie bij CVS. CBFv-aktivatie, normaal nauw gelinkt met cognitieve neuronale aktiviteit, is niet gerelateerd met cognitieve prestaties bij CVS; verhoogde CCP en vasomotor-tonus kunnen wijzen op ontkoppeling van de neurovasculaire ‘unit’ [cerebraal microvasculair endothelium, samen met astrocyten, neuronen en de extracellulaire matrix] tijdens orthostase.

[Deze studie betrof 25 CVS-patiënten van 15-29 jaar (Fukuda ’94 CDC criteria).]

INLEIDING

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is geassocieerd met orthostatische intolerantie (OI), in het bijzonder bij jongeren. OI wordt gedefinieerd door tekenen en symptomen zoals duizeligheid, vermoeidheid, tachycardie, hypotensie, visuele stoornissen, hypocapnie, hoofdpijn, cognitieve gebreken en misselijkheid terwijl men rechtop staat en die weggaan bij het gaan liggen. Bij CVS, neemt OI dikwijls de vorm aan van posturaal tachycardie syndroom (POTS) of neuraal gemedieerde hypotensie [NMH; lage bloeddruk veroorzaakt door een abnormale reflex tussen hart en autonoom zenuwstelsel]. In onze studies bij adolescenten en jong-volwassenen bleek POTS steeds aanwezig bij CVS-individuen. POTS wordt gedefinieerd door een toename van de hartslag (HR) van > 30 slagen/min gedurende 10 min na rechtop-staan of een maximum HR van > 120 slagen/min, met tekenen en symptomen van OI. De bloeddruk (BP) blijft gewoonlijk behouden tijdens orthostase en kan zelfs toenemen; grotere HR-toenames en late BP-dalingen kunnen voorkomen bij jongeren. POTS is meer courant bij de adolescenten en jong-volwassenen onder de CVS-patiënten maar kan ook oudere patiënten aantasten.

[…]

Er werd gehypothiseerd dat verstoorde cerebrale perfusie bijdraagt tot de neurocognitieve dysfunktie bij CVS/POTS-individuen. Het bewijs voor verstoorde cerebrale perfusie is onduidelijk […]; onze eerdere studies ondersteunden echter de hypothese van verstoorde perfusie. [Ocon AJ, Medow MS, Taneja I, Clarke D, Stewart JM. Decreased upright cerebral blood-flow and cerebral autoregulation in normocapnic postural tachycardia syndrome. Am J Physiol Heart Circ Physiol (2009) 297: H664-H673]

We hypothiseerden dat het posturaal cognitief verminderd funktioneren bij jonge CVS/POTS-individuen te wijten is aan orthostatische verminderingen qua CBF gerelateerd met een abnormale cerebrale vasomotor-tonus en gedaalde neuronale aktivatie van de CBF. [Neuronaal geaktiveerde CBFV: wijzigingen qua CBFV tijdens cognitieve aktivatie. CBF en metabolisme in rust houden verband met een intrinsieke toestand van neuronale aktiviteit. Verhoogde neuronale aktiviteit tijdens mentale taken doet de glutamaat-produktie stijgen, wat een door het metabolisme aangedreven interaktie van de neurovasculaire ‘unit’ initieer; wat de glia, in het bijzonder de astrocyten, en de lokale vasculatuur compromiteert en resulteert in verlaagde bloeddoorstroming.] We stellen voor dat de bloeddoorstroming in respons op neurocognitieve taken sub-optimaal is en verbonden met is verminderde vasomotor-tonus, wat tekorten suggereert in de neurovasculaire unit (funktionele interakties tussen neuronen, bloedvaten en glia) [Koehler RC, Roman RJ, Harder DR. Astrocytes and the regulation of cerebral blood flow. Trends Neurosci (2009) 32: 160-169; zie ook onze mededelingen aangaande (astro)glia op deze paginas…].

BESPREKING

Er zijn drie nieuwe bevindingen in de huidige studie. Ten eerste: de uitkomsten van ‘n-back’ taken zijn verstoord bij CVS/POTS-individuen tijdens orthostase. Er was een progressieve vermindering van het aantal correcte antwoorden en een verhoging van de reaktiesnelheid bij de ‘n-back’ taken tijdens toenemende orthostase. Orthostase resulteert dus in neurocognitieve beperkingen bij CVS/POTS-individuen maar niet bij controle-personen. Ten tweede: de verwachte toename van CBFV tijdens cognitieve neuronale aktivering – “neuronaal geaktiveerd CBFV” – is afwezig bij CVS/POTS-individuen. Dit kan worden opgevat als een ontkoppeling van CBFV van neuronale aktivatie, omdat cognitieve aktiviteit plaatsvindt zonder een toename van de CBFV (en vaak met een daling van CBFV). Tot slotte: CCP, die direct gerelateerd is met vasomotor-tous en dus omgekeerd evenredig met de doeltreffendheid van de neurovasculaire koppeling, is verhoogd bij CVS/POTS-individuen en neemt niet af zoals verwacht bij orthostase.

Slechtere ‘n-back’ uitkomsten bij CVS/POTS-individuen tijdens orthostase

[…] Sommige studies [naar de cognitieve prestaties bij CVS/POTS-individuen] werden uitgevoerd bij proefpersonen in ruglig, andere al zittend […]. Het aanwenden van verschillende posities (zittend of liggend) in eerdere studies kan echter verantwoordelijk zijn voor de verschillende resultaten. Caseras et al. [ref. zie artikel hierboven] gebruikte een ‘n-back’ test van n = 0-3 […] met de proefpersonen in ruglig. Hoewel ze geen verschillen qua ‘n-back’ prestaties vonden bij CVS/POTS-individuen vergeleken met de controle-individuen (vergelijkbaar met onze gegevens in ruglig), was de hersen-aktivatie verlaagd bij de 2- en 3-back (vergelijkbaar met onze bevindingen). Anderzijds werden geen cognitieve tekorten aangetoond door verschillende onderzoekers [o.a. DeLuca; zei hierboven] d.m.v. verschillende cognitieve testen. De meeste van deze cognitieve test-instrumenten zijn niet geschikt voor tijd-begrensde orthostatische testen. Verschillen tussen CVS/POTS-individuen en controle-individuen lijken gebaseerd op houding: testen in ruglig tonen geen verschil qua cognitie vergeleken met controles, maar wel in zit. Dit is consistent met orthostase-afhankelijke resultaten.

Neuronaal geaktiveerde CBFV is paradoxaal verlaagd bij ‘n-back’ testen en daalt verder tijdens orthostase

In onze studie was de vermindering qua cognitieve prestaties bij CVS/POTS-individuen vergeleken met controles niet gerelateerd aan de veranderingen qua CBFV [het artikel hierboven]. Hoewel de absolute CBFV licht verschilde tussen de groepen, kon dit komen door kleine verschillen qua CO2 in de uitgeademde lucht, aangezien er een directe correlatie tussen CO2 en CBF is. We vonden ook geen verschillen in de veranderingen van CBFV tussen de groepen tijdens het kantelen, ook hebben we geen correlatie gevonden tussen CBFV (gemiddelde van de n-waarden) en de ‘n-back’ responsen zelf. Dit is inconsitent met ons eerder werk bij POTS-individuen, waarbij een verminderde CBFV (2-voudige afname) werd getoond in vergelijking met controle-individuen tijdens een niet-oplopende kanteling tot 70° [Ocon AJ et al. Heart Circ Physiol (2009) 297: H664-H673]. Bovendien zijn de schattingen van cardiale output [hoeveelheid bloed die per minuut door het hart wordt voortgestuwd] gedaald in parallel met CBFV en significant afgenomen bij POTS-patiënten vergeleken met de controles. De huidige bevindingen suggereren dat experimenten met graduele kanteling een gewenning van de reflexen tijdens de orthostatische veranderingen bij CVS/POTS-individuen veroorzaken. Een dergelijke ‘acclimatisatie’ aan geleidelijke, progressieve kanteling zou het gevolg kunnen zijn van niet-autonome compensatie, zoals de veno-arteriolaire reflex [nadat een lidmaat 30 min op hart-hoogte heeft gelegen, wordt het gedurende 2 min 40 cm onder hart-niveau gebracht: de VAR trekt bloedvaten net onder de huid samen om te voorkomen dat oedeem of bloed-‘pooling’, zo blijft de bloeddruk bloed-aanvoer naar de hersenen behouden].

Transcraniale Doppler gegevens moeten voorzichtig worden geïnterpreteerd omdat die de CBFV van de globale hersenhelft meet en waarschijnlijk ongevoelig is voor kleine lokale veranderingen. Het gebruik ervan is echter een aanvulling op de kantel-methode […]. Meer uitgebreide beeldvorming-modaliteiten kunnen geen continue metingen van CBF bieden en zijn niet haalbaar tijdens kanteling. Toch hebben studies die gebruik maakten van computer-tomografie (CT), SPECT of MRI afwijkingen in de regionale cerebrale perfusie aangetoond bij CVS-patiënten, inclusief gebieden met toegenomen bloeddoorstroming en gebieden met een verlaagde bloeddoorstroming tijdens cognitieve taken binnen de hersenschors doorbloed door de MCA.

Onze gegevens betreffende de cognitieve aktivatie van CBFV is consistent met de CBF-heterogeniteit gerapporteerd bij CFS/POTS. Over het algemeen tonen onze gegevens dat de bloeddoorstroming niet stijgt tijdens een ‘n-back’ taak en dit voor alle n-waarden, met duidelijke verminderingen van de taak-afhankelijke neuronale geaktiveerde CBFV als orthostatische stress verhoogt. Dit is in tegenstelling met de controle-individuen, waarbij de progressieve moeilijkheid-graad de taak-afhankelijke bloeddoorstroming versterkte, welke ook orthostase-onafhankelijk is.

Neuronale aktiviteit en CBF zijn nauw gekoppeld in zowel het rustend en geaktiveerd brein. Neuronale aktiviteit veroorzaakt dus een verhoogde CBF, aangeduid als ‘funktionele hyperaemie’ [verhoogde doorbloeding als een weefsel aktief is]. De koppeling is voldoende stevig opdat de lokale neuronale aktiviteit kan worden beoordeeld via het meten van de regionale bloeddoorstroming.

Dus wordt een verhoogde CBF tijdens mentale taken verwacht en weerspiegelt ze verhoogde neuronale aktiviteit. De huidige gegevens impliceren dat de netto toename qua bloeddoorstroming in het door de MCA bevloeide gebied afwezig is tijdens de ‘n-back’ testen in CVS/POTS-individuen; deze afwezigheid van taak-gerelateerde hyperaemie kan verband houden met een ontwrichting van de neurovasculaire koppeling bij CVS/POTS, […]. Het is geweten dat ontwrichting van de neurovasculaire koppeling voorkomt bij diabetes, depressie, hoge bloeddruk, beroerte en Alzheimer’s. De hypothese van ontregelde neurovasculaire koppeling wordt ondersteunt door verslechtering van de ‘n-back’ prestaties bij kanteling van CVS/POTS-individuen maar niet bij controle-personen.

CCP (en dus perifere vasomotor-tonus) is sterk verhoogd bij CVS/POTS-individuen

Een verlies van neurovasculaire koppeling is in overéénstemming met het feit dat CCP verhoogd is bij CVS/POTS-individuen, die een toename van de vasomotor-tonus en een verlies van het vermogen van de neurovasculaire unit om op passende wijze te verwijden tijdens progressieve graduele kanteling en orthostatische stress weerspiegelt. Terwijl het verminderde weerstand-gebied produkt [RAP; een term die de relatie tussen geschatte cerebrale perfusie-druk en cerebrale bloeddoorstroming-snelheid beschrijft, het zegt iets over de aard van de cerebrovasculaire regulering] bij lage kantel-hoeken voor een deel deze bevinding zou kunnen compenseren, waren de weerstand-gebied produkten verhoogd tot gelijk aan de controle-waarden terwijl de CCP verhoogd bleef. De vasomotor-tonus was verhoogd op het niveau van de neurovasculaire unit, die daarom wellicht ook niet goed werkt. De daling van de CCP bij de controle-individuen tijdens ‘head-up’ kanteling werd al waargenomen bij gezonde vrijwilligers, en wordt voor een groot deel veroorzaakt door een afnemende intra-cerebrale druk tijdens orthostase en voor een groter deel dat compenseert voor de verminderde perfusie-druk op het niveau van de MCA als onderdeel van de auto-regulerende respons. De Gosling PI [‘pulsatility index’: (max CBFV - min CBFV)/( gemiddelde CBFV); waarbij max CBFV de maximum systolische snelheid is, min CBFv de minimum diastolische snelheid en gemiddelde CBFV is deze van de ganse hart-cyclus], ontworpen om vasculaire weerstand [weerstand die moeten worden overwonnen om bloed door te circulatie te stuwen] te meten, was eveneens verhoogd bij CVS/POTS-individuen, vergeleken met controles, bij lagere kantel-hoeken.
Samengevat: er werd een ‘n-back’ taak gebruikt om de cognitieve funkties van CVS/POTS-individuen, in vergelijking met gezonde controle-individuen te testen tijdens orthostatische stress. De prestaties daalden naar mate de moeilijkheid (n-waarde) steeg bij CVS/POTS- en controle-individuen, en waren verminderd bij CVS/POTS-individuen, maar niet bij controle-individuen tijdens orthostase. Hoewel CBF normaal gesproken nauw verbonden is met neuronale aktivatie, zoals het geval bleek te zijn voor controles, was CBF in wezen niet gerlateerd met cognitieve prestaties bij CVS/POTS-individuen. In combinatie met aanhoudend verhoogde CCP/vasomotor-tonus, geeft dit een ontkoppeling van de neurovasculaire unit tijdens orthostase bij CVS/POTS-individuen aan en resulteert in cognitief verlies, ook wel ‘mentale mist’ genoemd, die verholpen worden door te gaan liggen.

Beperkingen

Neurocognitie kan niet via één enkel test worden beoordeeld, en zijn definitie blijft onderwerp van consensus. De ‘n-back’ test werd gekozen als een aanvaardbaar middel om werk-geheugen, aandacht, reaktietijd en informatie-verwerking te beoordelen, waarvan de moeilijkheid geleidelijk aan kon worden verhoogd en snel toegepast in ruglig en rechtopstaand.

Een graduele kantel-tafel test is niet identiek met rechtop staan. CVS-patienten blijven echter dikwijls niet rechtop voor langere periodes, en verkiezen te zitten. Een graduele kanteling kan representatief zijn voor variërende posturale omstandigheden gedurende een normale dag; elke kantel-hoek kan betrekking hebben op graduele orthostatische stress tijdens het dagelijks leven.

TCD meet enkel de bloeddoorstroming doorheen een bepaald cerebraal bloedvat maar heeft geen goede nauwkeurigheid. De MCA werd gebruikt omdat dit het belangrijkste bloedvat is dat het gebied van de hersenen bevloeid dat geaktiveerd wordt door de ‘n-back’ test. De CBFV-waarden verkregen via TCD weerspiegelen wellicht een gemiddelde van de bevloeide gebieden. In sommige gebieden kan de perfusie toenemen met orthostase, terwijl deze in andere gebieden kan afnemen, met name tijdens cognitieve taken, waar een kleine maar duidelijke toename qua bloeddoorstroming wordt verwacht in combinatie met cognitieve neuronale aktiviteit. Ook hebben we de snelheid-data van de linker en rechter MCA niet apart weergegeven. We vonden dat er geen verschillen waren voor de gegevens van de rechter en linker MCAs en maakten dus het gemiddelde. Het is mogelijk dat verdere analyse enkele verschillen had getoond.

Er wordt gedacht dat de relatie druk/bloeddoorstroming die CCP definieert, niet rechtlijnig is bij lage bloeddruk maar eer wordt gewoonlijk een lineaire benadering gebruikt. Dergelijke lage bloeddrukken zijn noch veilig, noch haalbaar bij patient-gericht onderzoek en een lineaire benadering is de regel. […]

Jonge patiënten met CVS hebben niet allemaal POTS. Er is echter consensus bij onderzoeken van pediatrische en adolescente patiënten met CVS suggererend dat bijna alle jonge CVS-patiënten OI hebben. De huidige resultaten kunnen misschien geen betrekking hebben op CVS-patiënten zonder POTS, zoals vaak voorkomt bij oudere CVS-patiënten.

Methoden om neurocognitief gedrag te tijdens kanteling te beoordelen, kunnen afhankelijk zijn van subjectieve invloeden. Het ondergaan van ‘head-up’ kanteling of ‘n-back’ testen zouden krachtiger psychologische stressoren kunnen zijn voor CVS/POTS-patiënten dan voor controle-individuen en zouden derhalve invloed op de neurocognitieve prestaties kunnen hebben. Meer complexe experimenten met geveinsde interventies en misschien tijd-controle bij kanteling zouden kunnen worden uitgevoerd om deze beperking te overwinnen.

De bloeddoorstroming van de MCA kan afhangen van de cardiale output en dus van het slag-volume [volume bloed dat per contractie door het linker ventrikel van het hart wordt gepompt], hoewel de resultaten controversieel blijven. De methode die werd gebruikt om ABP [arteriële BP] te meten bleek niet altijd accuraat en werd uitgesloten van de studie.

De Gosling PI werd ontwikkeld en gevalideerd voor gebruik in het perifeer vaatstelsel en het gebruik ervan in de cerebrale circulatie werd daarna aangenomen. De resultaten van de huidige analyse moeten daarom voorzichtig worden geïnterpreteerd. De belangrijkste bevindingen waren echter niet strikt afhankelijk van de PI maar eerder […] van CCP-analyse.